Expresión de ACE2 en cerebro durante el desarrollo y susceptibilidad de infección cerebral por SARS-COV-2 / ACE2 expression in the brain during development and susceptibility to brain infection by SARS-COV-2

Resumen La pandemia COVID-19 se extendió por todo por a la enorme capacidad del coronavirus SARS-CoV-2 para transmitirse entre humanos. El COVID-19 es una amenaza para la salud pública mundial. La entrada de este virus en las células se ve muy facilitada por la presencia de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en la membrana celular. Hoy en día no tenemos un conocimiento preciso de cómo se expresa este receptor en el cerebro durante el desarrollo humano y, como consecuencia, no sabemos si las células neurales en desarrollo son susceptibles de ser infectadas a través de la transmisión de madre a feto. Revisamos en este artículo los conocimientos sobre la expresión de ACE2 en el cerebro humano en desarrollo, con especial atención a la etapa fetal. Esta etapa corresponde al periodo de formación de la corteza cerebral. La posibilidad de infección por SARS-CoV-2 durante el periodo fetal puede alterar el desarrollo normal de la corteza cerebral. Así pues, aunque se han publicado pocos casos demostrando la transmisión vertical de la infección por SARS-CoV-2, el gran número de jóvenes infectados puede representar un problema sanitario que necesite seguimiento, por la posibilidad de que se originen alteraciones cognitivas y anomalías en el desarrollo de los circuitos corticales, que pueden representar predisposición a padecer problemas mentales a lo largo de la vida.

Abstract The COVID-19 pandemic spread around the world due to the enormous transmission of the SARS-CoV-2 among humans. COVID-19 represents a threat to global public health. The entry of this virus into cells is greatly facilitated by the presence of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in the cell membrane. Today we do not have a precise understanding of how this receptor expresses in the brain during human development and, as a consequence, we do not know whether neural cells in the developing brain are susceptible to infection. We review the knowledge about ACE2 expression in the developing human brain, with special attention to the fetal stage. This stage corresponds to the period of the cerebral cortex formation. Therefore, SARS-CoV-2 infection during the fetal period may alter the normal development of the cerebral cortex. Although few cases have been published demonstrating vertical transmission of SARS-CoV-2 infection, the large number of infected young people may represent a problem which requires health surveillance, due to the possibility of cognitive alterations and abnormalities in the development of cortical circuits that may represent a predisposition to mental problems later in life.

El cerebro ¿Una máquina analógica con funcionamiento cuántico? / The brain. An analogic machine with quantum functioning?

Resumen La neurociencia moderna aborda el problema de funcionamiento global del cerebro para poder comprender los procesos neurobiológicos que subyacen a las funciones mentales, y especialmente, a la consciencia. La actividad cerebral está basada en el intercambio de información entre neuronas a través de contactos llamados sinapsis. Las neuronas forman redes de conexión entre ellas (circuitos), que están dedicados a procesar una parcela específica de información (visual, auditiva, motora…). Los circuitos establecen redes entre ellos, combinando diferentes modalidades de información para generar lo que conocemos como actividad mental. El estudio de las conexiones entre regiones corticales, que se ha llamado conectoma, está siendo abordado mediante técnicas de neuroimagen como la resonancia magnética nuclear, que aportan datos sobre la densidad de conexiones del cerebro. La capacidad del cerebro de crear nuevas conexiones en función de la experiencia (plasticidad cerebral), sugiere que el conectoma es una estructura dinámica en constante interacción con estímulos externos e internos. La pregunta sobre si el conocimiento del conectoma de un individuo nos per mitiría predecir su conducta parece que todavía no tiene respuesta clara, porque no conocemos los parámetros físicos que ligan la complejidad de las conexiones del cerebro con la aparición de las funciones mentales y de la consciencia. Por el momento, parece que la compleja e impredecible conducta no es el simple resultado de procesos lineales de interacción neuronal. La incertidumbre prima al determinismo, lo que abre la puerta a la posibilidad de un mecanismo cuántico para explicar la consciencia.

Abstract Modern neuroscience addresses the problem of the global functioning of the brain in order to understand the neurobiological processes that underlie mental functions, and especially, consciousness. Brain activity is based on the exchange of infor mation between neurons through contacts or synapses. Neurons form networks of connection between them (circuits), which are dedicated to processing a specific type of information (visual, auditory, motor…). The circuits establish networks among themselves, combining different modalities of information to generate what we know as mental activity. The study of connections between cortical regions, which has been called connectome, is being approached through neuroimaging techniques such as nuclear magnetic resonance that provide data on the density of connections in the brain. The brain's ability to create new connections based on experience (brain plasticity) suggests that the connectome is a dynamic structure in constant interaction with external and internal stimuli. The question about whether knowledge of an individual's connectome would allow us to predict his or her behavior seems to have no clear answer yet, because we do not know the physical parameters that link the complexity of the brain's connections with the appearance of mental functions and consciousness. At the moment, it seems that the complex and unpredictable behavior is not the simple result of linear processes of neuronal interaction. Uncertainty prevails over determinism, which opens the door to the possibility of a quantum mechanism to explain consciousness.

Mecanismo de acción de la terapia celular en enfermedades hereditarias / Mechanism of action of cell therapy in hereditary diseases

Los trastornos heredados del metabolismo son enfermedades graves de la infancia que cursan con un gran deterioro cognitivo y del desarrollo psicomotor. La fisiopatología del progresivo deterioro del sistema nervioso suele estar asociada a una severa neuroinflamación y desmielinización, y como consecuencia, neurodegeneración. Por el momento no tienen cura y precisan de actitudes terapéuticas precoces y agresivas, que conllevan altas tasas de mortalidad y, muy frecuentemente, escasos grados de mejoría funcional y supervivencia. El trasplante de médula ósea y de células mesenquimales de médula ósea son terapias de elección y experimentales que consiguen mejorar el curso de estas enfermedades mediante diferentes mecanismos de acción: remplazo de enzima deficiente, intercambio de membranas y regulación del proceso inflamatorio.

Inherited metabolism disorders are serious childhood diseases that lead to significant cognitive impairment and regression of psychomotor development. The pathophysiology of the neural progressive deterioration is usually associated with severe neuroinflammation and demyelination, and as a consequence, neurodegeneration. At the moment they have no adequate treatment and require early and aggressive therapeutic approaches, which entail high mortality rates and, very frequently, low degrees of functional improvement and survival. Bone marrow transplantation and bone marrow mesenchymal cells grafts are therapeutic and experimental therapies that improve the course of these diseases through different mechanisms of action: enzyme replacement, membrane exchange and regulation of the inflammatory process.

Bases neurobiológicas del autismo y modelos celulares para su estudio experimental / Neurobiological bases of autism and cellular models for its experimental study

Los trastornos del espectro autista (TEA) son una alteración funcional de la corteza cerebral, que presenta anomalías estructurales del neurodesarrollo que afectan fundamentalmente a la función sináptica y el patrón de conexiones dentro y entre columnas corticales. Desde su aspecto etiológico, el TEA tiene una importante carga genética, considerándose un desorden derivado de una combinación de mutaciones "de novo", asociadas a una predisposición derivada de variaciones comunes heredadas. Las principales anomalías genéticas asociadas a TEA implican genes que codifican proteínas de la sinapsis. Así, en pacientes con TEA se han descrito alteraciones del desarrollo inicial de las sinapsis en los circuitos de conexión entre áreas corticales de procesamiento complejo. La complejidad molecular observada en la predisposición a desarrollar un TEA, junto con la diversidad de fenotipos estructurales neuronales, ha hecho que los modelos animales reproduzcan solo parcialmente el TEA. Para avanzar en el estudio experimental se hace pues necesario desarrollar modelos más representativos, como son los modelos celulares derivados de células humanas. En las últimas décadas, el desarrollo de la biología de las células madre nos da medios para acceder a paradigmas experimentales sobre células derivadas de individuos con TEA. Actualmente, los modelos de células plutipotentes inducidas (IPs) derivadas de células humanas permiten profundizar en el estudio de las bases moleculares y celulares del TEA. Sin embargo, presentan problemas inherentes derivados de la manipulación experimental que conlleva la reprogramación de la expresión génica, por lo que otros modelos celulares se están también postulando como válidos.

Autism Spectrum Disorders (ASD) are a functional alteration of the cerebral cortex, which presents structural neurodevelopmental anomalies that affect synaptic function and the pattern of connections within and between cortical columns. From its etiological aspect, ASD has an important genetic load, considering a polygenic disorder, derived from a combination of "de novo" genetic mutations, associated to a predisposition derived from common inherited variations. The main genetic anomalies associated with ASD involve genes that encode proteins of the synapse. Thus, in patients with ASD, alterations in the initial development of the synapses have been described in the connection circuits between complex processing cortical areas. The molecular complexity observed in the predisposition to develop an ASD, together with the diversity of structural phenotypes, has made animal models reproduce only partially the ASD. To advance in the experimental study it is therefore necessary to develop representative models, such as cellular models derived from human cells. In recent decades, the advances in stem cell biology give us a way to apply experimental paradigms in cells derived from individuals with ASD. Currently, induced pluripotent cells (IPs) derived from human adult cells allow deepening the study of molecular and cellular bases of the neuronal development in humans, as well as the anomalies in this development, which give rise to disorders such as ASD. However, they present inherent problems derived from the experimental manipulation that involves the reprogramming of gene expression, therefore other models are also been explored.